2003年6月27日,在2003年NBA选秀中,詹姆斯被克利夫兰骑士队选中。2004-2005赛季,詹姆斯仍未能带领骑士队进季后赛。2005-2006赛季,詹姆斯带领骑士首次打进了季后赛。2006年1月21日,詹姆斯在对阵爵士的比赛拿下51分,成为历史上最年轻的总得分达到5000分的球员。2006-2007赛季,詹姆斯带领骑士以50胜的成绩成为NBA东部第二种子球队,之后率队挺进总决赛,然而,在总决赛中,骑士被马刺连胜四场击败。2007-2010赛季,詹姆斯连续四次蝉联MVP,但是依旧没有越过凯尔特人这座大山。
2014年7月12日,詹姆斯在《体育画报》上发表公开信,宣布将回归骑士。詹姆斯与凯里·欧文,凯文·乐福组成了新三巨头。回归第一年,率领骑士挺进季后赛,4比0横扫了凯尔特人,4比2赢下公牛。总决赛被给勇士。2015-2016赛季,骑士队在常规赛取得了57胜25负的战绩,排名东部第一,之后总决赛从1比3的绝境中逆转,拿下NBA总冠军。2016-2018的两个赛季,骑士依旧挺进总决赛,但是依旧败给勇士。
2010年7月9日,詹姆斯透过ESPN举办的全国直播特别节目“The Decision”宣布与迈阿密热火队签约。与克里斯·波什、德怀恩·韦德组成三巨头阵容。热火带着东部第二名进入季后赛,首轮4:1击败76人和公牛,挺进总决赛,但是败给小牛。2011-12赛季,常规赛排名东部第二后,热火季后赛首轮轻取尼克斯,次轮对阵步行者以4比2过关。东部决赛中,热火干掉度凯尔特人,总决赛灭掉雷霆,首次捧得NBA总决赛奖杯。2012-2013赛季,热火继续强大,干掉了老对手马刺,蝉联总冠军。2013-2014,热火轻松挺进总决赛,但是又败给马刺,之后三巨头解体,各奔东西。
2018年7月10日,詹姆斯正式与洛杉矶湖人队签下4年1.53亿美元的合同,合同第四年为球员选项。首个赛季,詹姆斯受伤,湖人取得6胜12负的战绩,排名也从西部第四直线滑落到西部第十,无缘季后赛。2019年6月28日,由于前锋安东尼·戴维斯加盟湖人队,詹姆斯决定让出23号球衣并换回其效力热火队和美国国家队身穿的6号球衣。2020年3月7日,湖人今日对阵雄鹿,湖人球员勒布朗·詹姆斯上半场打了18分钟,7投4中,罚球4罚4中,拿到了12分4助攻3篮板1抢断。这样一来,詹姆斯生涯常规赛罚球数达到了10014个,超越科比·布莱恩特(10011个),排名升至历史第五位。